深藏于我们腹部的小肠，是人体最神奇的器官之一。

如果把褶皱的小肠完全展开的话，它就是人体最大的**[1]，它还是人体更新换代最快的组织之一，每3到5天就能把肠绒毛上皮细胞换个遍[2]。

至于替换**也是相当有趣。

我们都知道绝大多数肠上皮细胞是没有繁殖能力的，只有那些处在小肠上皮凹陷——肠隐窝——里的上皮细胞，才有活跃的**增殖能力。那么其他地方的细胞死后，留下的空位置是如何被肠隐窝里的干细胞填补上的呢？

小肠绒毛、隐窝（Crypt）和上皮细胞（stemcell.com）

首先能确定一点儿，肯定不是肠隐窝里的新生细胞飞过去的。根据科学家多年的观察，学界基本一致认为，肠隐窝的干细胞**之后，产生了新的细胞，新的细胞不断生长，就开始**周围的细胞，就这么不断地你挤我、我挤你，最终把缺口周边的一个细胞挤进去了。

也就是说，整个**是个被动的**，起因是肠隐窝干细胞的有丝**增殖产生的推力[3，4]。（这就跟挤北京5号线地铁一样啊，里面其实还能站很多人，你要是想上车，就得使劲儿挤，把其他人挤进去

）

诶，这么一说你是不是觉得科学家提出的这个模型非常正确，毕竟在现实生活中也能找到类似的逻辑。简直可以说是完美了。

之前认为的迁移**（“隔山打牛”）

不过，有科学家发现，放疗和有丝**抑制剂不能抑制小肠上皮细胞的迁移[5]。这就奇怪了啊。

奇怪确实是奇怪，不过却没有引起多少人的注意。直到巴黎文理研究大学的好奇宝宝Denis Krndija出现。

今天，Krndija和他的团队在《科学》**上发表重要研究成果，颠覆了上面介绍过的“挤地铁”逻辑。他们发现，当某个肠道上皮细胞死亡留下空缺之后，周围的肠道细胞会在伪足的帮助下，主动往空缺处**，填补空缺。也就是说，这是个主动的**，而不是之前猜测的被动**[6]。

千万不要以为，这个研究仅仅是解决了要不要“挤地铁”的问题。实际上，肠道上皮细胞的更新，对于肠道功能的维持非常重要[7]。肠道上皮细胞增殖、迁移和**的异常，会导致炎性肠炎和肠癌等疾病[8]。

新的迁移模型

下面部分可能受到有丝**的影响，但是上面部分是自主迁移

接下来，我们一起来看看Krndija团队的这个研究是如何做的。

其实第一步很简单，就是找个能抑制有丝**的药物处理一下，看看肠上皮细胞还能不能迁移就行了。他们选择的是羟基脲（HU），这个羟基脲能特异性地让有丝**停在S期[9]，以达到抑制有丝**的目的。

他们给小鼠注射了低剂量的羟基脲，小鼠肠隐窝的干细胞**确实停止了，但是肠道上皮细胞的迁移却还在进行。这就表明，肠隐窝干细胞的有丝**产生的推力，确实不是肠上皮细胞迁移的动力，至少不是必不可少的主要动力。

而且他们换用高剂量的羟基脲之后发现，有丝**产生的推力，作用范围仅限于肠隐窝和下绒毛区的细胞，其他地方的上皮细胞完全不受影响。这也符合我们的直觉，挤挤附近的细胞，也能匀出空间来。

有丝**不是主要推动力

抑制或不抑制有丝**，迁移不受影响

那上皮细胞迁移的力量究竟来自于哪里呢？

为了回答这个问题，Krndija团队忙前忙后测了一大堆数据，什么细胞的密度啊，不同位置的细胞的**速度啊，细胞动力学数据啊，等等等等。最后得出结论，除了有丝**的推力之外，肯定还有其他的力存在，而且这个力还不是其他的外力，应该是细胞主动迁移。

不知是团队里哪位大侠突然说了一句话，“与其在黑暗中苦苦思索，倒不如借鉴下已有的研究成果。”这句话犹如黑夜中的一道闪电，照亮了整个天空

被荧光标记的肠道细胞，真是好好看啊[12]

既然已经能确定肠道上皮细胞的迁移是主动**，那么，按照现有的研究成果，这些细胞恐怕是有给力的片状伪足或丝状伪足[10]。

根据之前对肠道上皮细胞的研究成果，这些细胞是柱状的，有顶面—底侧极性（专业词语，我也不知道啥意思，知道的朋友请留言

），但是不知道有没有伪足。

不知道不要紧，因为这个比**办。既然是伪足，那里面肯定有肌动蛋白啊。

于是他们给肌动蛋白做了红色荧光标记。当他们把小鼠的肠道放在荧光显微镜下时，他们真的看到了富含肌动蛋白的伪足。这个伪足那是孔武**，指向细胞运动的方向。

一片火红的肌动蛋白和伪足

放大点儿看伪足

他们欢呼，他们跳舞。但是，在开香槟之前，他们还得证明这个伪足就是迁移的力量之源。

这个也不难。由于激动蛋白要发挥作用，还有赖于肌动蛋白相关蛋白2/3（Arp2/3）复合物[11]，于是他们找来了Arp2/3抑制剂CK-666

给小鼠注射CK-666之后，肠隐窝细胞的有丝**啥的都不受影响，这真是极好的，可以有效避免有丝**的干扰。结果，肠道上皮细胞的迁移真的就停止了。为了安全起见，他们有用Arp2/3基因缺陷小鼠验证了CK-666的效果。坐实了。

基于伪足的自主迁移才是主要动力

加了CK-666，迁移就停了

到这里，Krndija和他的朋友们终于可以坐下来，一起好好品尝香槟了。

伦敦大学学院的Marnix Jansen教授，在同期配发的评论性文章里[12]，用了一个词描述Krndija团队的实验：引人入胜的。

我想我这篇文章应该也做到了吧。

编辑神叨叨

想看原文的话，直接点击文末的“阅读原文”。

参考资料：

[1].Peterson L W, Artis D. Intestinal epithelial cells: regulators of barrier function and immune homeostasis[J]. Nature Reviews Immunology, 2014, 14(3): 141-153.

[2].Der Flier L G, Clevers H. Stem Cells, Self-Renewal, and Differentiation in the Intestinal Epithelium[J]. Annual Review of Physiology, 2009, 71(1): 241-260.

[3].Cheng H, Leblond C P. Origin, differentiation and renewal of the four main epithelial cell types in the mouse **all intestine V. Unitarian theory of the origin of the four epithelial cell types[J]. American Journal of Anatomy, 1974, 141(4): 537-561.

[4].Parker A, Maclaren O J, Fletcher A G, et al. Cell proliferation within **all intestinal crypts is the principal driving force for cell migration on villi[J]. The FASEB Journal, 2017, 31(2): 636-649.

[5].Kaur P, Potten C S. Cell migration velocities in the crypts of the **all intestine after cytotoxic insult are not dependent on mitotic activity.[J]. Cell Proliferation, 1986, 19(6): 601-610.

[6].Denis Krndija, et al. Active cell migration is critical for steady-state epithelial turnover in the gut[J]. Science, 2019, 365(6454):705-710.

[7].Blander J M. Death in the intestinal epithelium—basic biology and implications for inflammatory bowel disease[J]. FEBS Journal, 2016, 283(14): 2720-2730.

[8].Fearon E R, Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis[J]. Cell, 1990, 61(5): 759-767.

[9].Pfeiffer S E, Tolmach L J. Inhibition of DNA Synthesis in HeLa Cells by Hydroxyurea[J]. Cancer Research, 1967, 27(1): 124-129.

[10].Lauffenburger D A, Horwitz A F. Cell Migration: A Physically Integrated Molecular Process[J]. Cell, 1996, 84(3): 359-3**.

[11].Wu C, Asokan S B, Berginski M E, et al. Arp2/3 Is Critical for Lamellipodia and Response to Extracellular Matrix Cues but Is Dispensable for Chemotaxis[J]. Cell, 2012, 148(5): 973-987.

[12].Marnix Jansen. Marching out of the crypt[J]. Science, 2019.

本文作者 | BioTalker