循环肿瘤细胞检测能否****受体阳性患者晚期复发率呢？

作者丨Sean

来源丨医学界肿瘤频道

每每说起乳腺癌，其死亡率与发病率之高都已经是老生常谈了。

然而可喜的是随着近年来治疗手段的提高，越来越多的乳腺癌患者开始能够****生存，晚期的转移或复发成为患者主要死亡原因，这一点对于**受体（HR）阳性的患者来说尤其如此[1,2]。

5年的内****治疗大大**了患者复发，然而仍旧有一定比例的患者会在5年后复发，那么是否有什么指标能够准确的区分这些容易发生晚期复发的HR阳性患者呢？

近期一项发表在JAMA Oncology上的一篇文章就发现循环肿瘤细胞（CTC）很可能能够担此大任。

一

HR阳性乳腺癌患者晚期复发占大多数

对于HR阳性的患者，辅助化疗主要能够**患者5年内的复发率，然而内**治疗能够显著**治疗期间以及由于延滞效应引起的治疗完成后的复发率[3-5]。

在明确诊断5年之后的复发通常被称为晚期复发。与HR阴性的乳腺癌患者相比，HR阳性患者晚期复发占大多数[6.7]。

通常而言，生物标记物对于区分高低风险的晚期复发患者的准确率及**性要高于一般的临床病理指标。

尽管目前有一些基因检测能够提供提供早期及晚期复发或内**治疗效果的预测，但由于区分效能有限以及临床应用证据不足，限制了其在临床上的推广，要是能有一种行之有效的预测晚期复发的生物标记物将对患者内**治疗方案起到关键指导作用。

目前，循环肿瘤细胞或循环肿瘤DNA的检测已经逐渐走上了临床应用，但是否能够预测晚期复发仍旧没有相关研究。带着这样的疑问，阿尔伯特·爱因斯坦医学院的Joseph Sparano教授开展了一项前瞻性的临床研究。

二

CTC阳性患者复发风险提高13.1倍

该研究入组的患者来自于E5103研究，那么E5103又是一项怎样的研究呢？

E5103研究纳入了HER2阴性早期乳腺癌患者4994例，用于评估术后辅助化疗±贝伐珠单抗治疗能否使患者受益。

然而结果是令人失望的，该研究结果表明，对于高风险HER2阴性乳腺癌患者，贝伐珠单抗联合蒽环紫杉类辅助化疗，并不能延长患者的5年无**生存和总生存。

虽然**了一个阴性结果，但E1505研究收集了患者的生物标本，为后续的生物标志物**提供宝贵资料。 该研究就是基于E5103研究的患者进行的另一项前瞻性研究[8]。

这项前瞻性研究中纳入了注册E5103研究4.5-7.5年之后仍旧没有转移的患者。该研究纳入其中547名患者，有26名患者检测到CTC阳性，具体流程图如图1所示。

图1

CTC阳性与阴性患者的临床病理特征没有显著差异。

截止到**时，CTC检测后的中位随访时间达到了2.6年（1.6-4.4年），共发现24名(4.4%；95% CI 2.8%-6.5%)患者发生晚期转移，其中23名患者为HR阳性。

HR阳性的患者共353名，其中23名患者发生了复发，而在HR阴性的193名患者中，共1名患者发生了复发，这与之前HR阳性患者晚期复发率较高，而HR阴性患者5年后较少复发的结论相同。

在整体人群中，CTC阳性的复发风险要高于CTC阴性患者12.7倍（95%CI 4.7-34.7；P< 0.001）。由于仅有1例HR阴性患者复发，因而之后所有**均在HR阳性患者中进行。

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18名HR及CTC均阳性的患者中有7名患者被检测到复发，CTC阳性提高了10.82倍的复发风险（图2）。

图1

在多因素**中，CTC阳性的复发风险提高了13.1倍（预测HR=13.1；95% CI 4.7-36.3），23名HR阳性的复发患者中7名患者为CTC阳性。

CTC阳性患者中位复发时间为2.8年，在CTC阳性及阴性患者中，人数及时间均一后的复发率分别为21.4%/人年及2%/人年。

在330名内**治疗信息明确的患者中，不论CTC阴性（272 of 313[86.9%]）还是阳性（15 of 17 [88.2%]），仍旧正在接受内**治疗。

在23名HR阳性且复发的患者中，有18名在检测CTC时仍在进行内**治疗（7名CTC阳性患者中5名，16名CTC阴性患者中13名），并且7名CTC阳性患者中正在进行内**治疗的患者均在治疗**中复发。

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作者同时对CTC负荷与复发风险的相关性进行了**。

****纳入18名HR阳性且CTC阳性的患者，中位CTC计数为1/7.5ml血液，复发患者（7名）的中位数为9/7.5ml血液，未复发患者为1/7.5ml血液。

335名CTC为0/7.5ml血液的患者中发生复发16人，12名CTC计数为1/7.5ml血液的患者中复发2人，而6名CTC计数大于等于2/7.5ml血液的患者中复发5人，这提示我们CTC负荷与患者的复发有一定联系。

在HR阴性患者中，8名CTC阴性但CTC阴性的患者中，没有任何一名患者发生了复发，其中7名患者CTC负荷为1/7.5ml血液，1名2/7.5ml血液。

三

CDC早期检测能否**晚期复发率？值得期待！

临床上大约有一半以上的HR阳性乳腺癌患者会出现晚期复发或转移。

本研究中HR阳性的患者中，CTC阳性的患者大概占了5%，但是这5%的患者晚期复发风险高于CTC阴性患者近13倍！

大约一半的复发HR阳性乳腺癌患者会在其真正出现复发前发现CTC阳性，在检测CTC阳性后到真正出现复发的中位时间为2.8年（0.1-2.8年）。

在HR阴性的患者中，尽管也有大致相同比例的CTC检出率，但却与晚期复发风险相关性不大。事实上，在193名HR阴性的患者中，仅有1名患者出现了晚期复发。

该研究提供CTC作为区分HR阳性乳腺癌患者晚期复发风险生物标记物具有重大的现实意义，尤其是在乳腺癌新的药物层出不穷的今天。

目前对于晚期HR阳性的乳腺癌患者，CDK4/6或其他雌**受体的抑制剂等均表现出**的疗效，那么在检出CTC阳性到真正出现复发这一段较长的时间（中位时间为2.8年）里，是否可以通过早期干预以此**患者的晚期复发率呢？

同时，联合CTC计数以及单细胞测序、循环MUC-1或循环肿瘤DNA等，也有可能成为很好的预测**。

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本研究也存在一定的局限性，比如样本量较小，中位随访时间偏短等。

同时，研究的设计上亦有一些问题不能**解决，比如是否可以因为CTC阴性而缩短患者内**治疗时间，HER2-HR均阳性的患者是否也能利用CTC进行检测等尚无法通过本研究进行解答。

并且，本研究仅进行了一次CTC检测，对于CTC的检测时间点是否会影响期预测效能等未进行深入研究。

然而，任何一项临床试验都不可能做到尽善尽美，作为一项前瞻性的预测研究，该研究已经为CTC作为预测晚期复发的效能提供了较高级别的临床证据。

同时，该研究也提供了未来的研究方向，也为CTC作为临床上预测HR阳性乳腺癌晚期复发打下了一个非常好的基础。

参考文献

[1] Howlader NNA, Krapcho M, Garshell J, et al, eds.SEER Cancer Statistics Review, 1975-2011. Bethesda,MD: National Cancer Institute; 2014..Accessed June 13, 2018.

[2]. Fisher B, Jeong JH, Anderson S, Bryant J, Fisher ER, Wolmark N. Twenty-five-year follow-up of a randomized trial comparing radical mastectomy, total mastectomy, and total mastectomy followed by irradiation. N Engl J Med. 2002;347(8):567-575.

[3] Peto R, Davies C, Godwin J, et al; Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100,000 women in 123 randomised trials. Lancet. 2012;379(9814):432-444.

[4] Davies C, Godwin J, Gray R, et al; Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2011;378(9793):771-784.

[5] Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer: patient-level meta-analysis of the randomised trials. Lancet. 2015;386(10001):1341-1352.

[6] Saphner T, Tormey DC, Gray R. Annual hazard rates of recurrence for breast cancer after primary therapy. J Clin Oncol. 1996;14(10):2738

[7] Sparano JA, Zhao F, Martino S, et al. Long-term follow-up of the E1199 phase III trial evaluating the role of taxane and schedule in operable breast cancer. J Clin Oncol. 2015;33(21):2353-2360.

[8] Miller K D, O’Neill A, Gradishar W, et al. Double-Blind Phase III Trial of Adjuvant Chemotherapy With and Without Bevacizumab in Patients With Lymph Node–Positive and High-Risk Lymph Node–Negative Breast Cancer (E5103)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018: JCO. 2018.79. 2028.

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