手术切除是很多实体肿瘤处于早期时较佳的治疗**。然而，决定肿瘤病灶是否切除并不是一个简单的问题。从希望彻底治愈的角度考虑，将肿瘤病灶完整切除就是达到了临床治愈。但如果切除不彻底，患者体内仍有残留病灶，那么在原发灶被切除之后，有可能导致残留病灶的爆发性进展，从而让后面的治疗局面失控。

那么，为什么肿瘤转移病灶会在原发灶切除之后才出现呢？最近一篇新的研究探索了如何抑制肿瘤的转移，癌度与大家一起看看有什么新的发现。

原发病灶被切除，转移灶却爆发性失控

目前影像学上最先进的检测技术PET-CT可以观察到大于0.5厘米的肿瘤病灶，而当病灶长到0.5厘米时，已经有无数的癌细胞了。医学上还没有任何技术可以评估肿瘤患者体内是否还有残留的癌细胞。部分患者的原发病灶被切除后，在很短的时间内会出现爆发性进展。

导致转移灶爆发性进展可能有如下原因：

原发灶调动了人体的免疫系统，和肿瘤原发病灶形成了一定的对峙，积极活跃的免疫系统也顺带压制了远处的转移病灶。但是人体免疫系统的调动是比较消耗能量的，所以原发病灶被切除之后，免疫系统觉得危机解除了，就偃旗息鼓，开始休息，对转移病灶的压制也逐渐放松。原发病灶被切除，会导致大量促进血管生成因子的**，帮助机体修复，而之前很多转移灶被控制住是因为没有血液供应，借此机会这些转移灶趁火打劫**了血液和营养供应，得以快速增大。

肿瘤科医生经常遇到这种情况，威胁患者生命的转移灶是在原始病灶被手术切除后才出现的。这种现象被称之为“伴随肿瘤抵抗”，是指最初的肿瘤原发性病灶可以抑制转移的子肿瘤的生长。这种情况在乳腺癌和黑色素瘤中尤为常见。

肿瘤细胞的内斗

了解了上面的内容，我们接着往下介绍。德国癌症研究中心和海德堡大学曼海姆医学院的科学家在研究一个被称为信使血管生成素样4（英文简称ANGPLT4）的基因。关于ANGPLT4，有研究称可以促进血管生成，导致癌症发生和转移；也有研究发现ANGPLT4可以抑制癌症转移。

在一系列实验中，科学家们发现了一个让人惊讶的现象。在38种不同的信使物质中，ANGPLT4是作用于血管的与肿瘤生长最为密切的因子。而且ANGPLT4是肿瘤的原发病灶产生出来的，是为了局部促进自身的生长。

但如果ANGPLT4被癌细胞释放到血液里，它就会被切割成为两半，一种是n片段（nANGPLT4），另一种是c片段（cANGPLT4）。nANGPLT4只存在于患者的血液里，与完整的ANGPLT4不同的是，nANGPLT4能与不同的蛋白质因子相互结合，可以抑制肿瘤血管生成，阻止转移病灶的生长。

图1.疾病进展的转变**中 nANGPTL4 水平下降

上图中，黑色素瘤患者在疾病从稳定到进展状态变化时，nANGPTL4 水平呈现下降状态。

如此看来，肿瘤细胞的进化让我们惊叹，它们不仅能对药物产生抗药性，甚至还会互相掐架内斗。研究者在对小鼠实验中验证了这个结果：给老鼠种植肿瘤后，使用ANGPLT4的n片段治疗，小鼠形成转移灶更少，生存时间更长。

如果手术将原发灶切除了，ANGPLT4的n片段就没有来源了，那么那些处于休眠状态的转移性病灶就**活跃，甚至迅速长成为一个大肿瘤。

启示：手术治疗，我们该做吗？

目前，手术治疗依然是患者首选且行之有效的治疗措施。文中的研究，是为了寻找一小部分患者因切除原发灶而出现病情迅速进展的原因。我们从文中了解到了ANGPLT4的角色，原来肿瘤细胞之间也是会互相内斗的，原发灶在生长时会顺带**远处的转移灶。那么未来是否可以利用肿瘤细胞之间的这种竞争关系，以达到**带瘤生存呢？

图2.cANGPTL4 和 nANGPTL4 在原发灶和转移灶的功能不同

另外，也许可以**出类似ANGPLT4的n片段的药物，帮助患者控制转移灶的生长。

此外，癌度提醒大家，如果确实没有手术指征，或是属于风险较大的手术，比如肿瘤原发灶很大，高龄患者等。面临这些情况，在决定是否手术时就需要三思而后行。

对于肿瘤的治疗，手术切除不是最终目的，如何巧妙利**物和治疗驯化部分癌细胞，来牵制肿瘤病灶的生长和转移，达到**生存才是我们所需要的。

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参考文献：

Corinne Hübers et al, Primary tumor–derived systemic nANGPTL4 inhibits metastasis, Journal of Experimental Medicine (2022).