mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶标)是一种分子量为289 kDa的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶(PIKK)家族。该蛋白由一个催化激酶结构域、一个FRB(FKBP12-雷帕霉素结合)结构域、C-末端附近的一个预测的自抑制结构域(抑制子结构域)、氨基末端多达20个重复的HEAT基序以及FAT(FRAP-ATM-TRRAP)和FATC(FAT C-末端)结构域组成。TOR的C末端与磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的催化结构域高度同源。TOR蛋白在进化上从酵母到人类都是保守的，人、小鼠和大鼠的mTOR蛋白在氨基酸水平上有95%的同源性。人mTOR基因编码2549个氨基酸的蛋白质，与酵母TOR1和TOR2的序列同源性分别为42%和45%。mTOR在参与控制细胞生长和增殖的**通路中起中心作用(参考文献1)。

mTOR通路受多种细胞**的调控，包括有丝**生长因子、胰岛素等**、营养素(氨基酸、葡萄糖)、细胞能量水平和应激条件。PI3K/Akt(v-Akt小鼠胸腺瘤病毒癌基因同源1)**转导通路是通过mTOR传递**的主要通路，在介导细胞存活和增殖中起重要作用。通过PI3K/Akt通路的**是由与细胞膜上的受体结合的生长因子的有丝****启动的。这些受体包括IGFR(**受体)、PDGFR(血小板衍生生长因子受体)、EGFR(表皮生长因子受体)和HER家族。来自激活的受体的**直接传递到PI3K/Akt通路，或者，也可以通过由致癌蛋白RAS激活的生长因子受体激活。RAS是另一个**转导的中枢开关，而且已证实是MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)**转导通路的关键激活子。胰岛素也可通过IRS1/2(胰岛素受体底物-1/2)激活PI3K/Akt通路。胰岛素结合激活IR(胰岛素受体)酪氨酸激酶，使IRS1或IRS2磷酸化。PI3K通过P85调节亚基中的SH2(Src-Homology-2)结构域与磷酸化IR结合。这种相互作用激活了p110催化亚基。然后，PI3K催化膜结合的PIP2(磷脂酰肌醇(4，5)二磷酸)转化为PIP3(磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸)。PIP3然后与Akt的pleckstrin同源结构域结合，通过二聚化和**其催化位点而导致Akt的激活。

AKT也可以被PDK-1(磷脂依赖激酶-1)磷酸化和激活。AKT直接磷酸化mTOR。AKT也可能通过TSC1/TSC2(结节性硬化症复**)的作用间接作用于mTOR。蛋白质TSC1(Hamartin)和TSC2(Tuberin)的物理结合产生了抑制mTOR的功能复**。最近的证据表明，TSC1/TSC2的抑制作用是通过TSC2失活Ras家族的小GTPase Rheb(RasHomolog Enriched In Brain)实现的。TSC2对Rheb具有GAP(GTPase-Activating Protein)活性，推测TSC1/TSC2复合物通过**Rheb的GTP水解来抑制mTOR**转导。RHEB-GTP激活mTOR。PMA(佛波酯)也可以通过PKC(蛋白激酶-C)和RSK1(核糖体-S6激酶-1)抑制TSC1/2复**，以及通过PKC激活S6K1而不依赖于Akt而导致mTOR磷酸化。AMPK(AMP(腺苷5‘-单磷酸)激活的蛋白激酶)也可以调节mTOR。AMPK对细胞内AMP(5‘-单磷酸腺苷)/ATP(三磷酸腺苷)比值的升高非常**，因此是关键的能量**激酶。这一比例的**促进了上游激酶LKB1的磷酸化和激活，上游激酶LKB1是一种在Peutz-Jeghers综合征中突变的人类肿瘤抑制因子。激活的AMPK反过来磷酸化TSC2(位于与Akt磷酸化的残基不同的残基上)，明显促进其激活。这反过来又抑制了mTOR活性的作用(参考文献2，3和5)。

磷脂酸(PA)也能激活mTOR。有三种不同的酶可以产生PA：PLD(磷脂酶-D)、LP**T(溶血磷脂酸酰基转移酶)和DGK(二酰甘油激酶)。PLD被认为是PA对mTOR**的主要贡献者。尽管如此，其他产生PA的酶也可以促进mTOR的激活；据报道，LP**T在一些肿瘤中升高，其**表达会导致细胞转化。血清**导致PLD激活，这与mTOR**增强相关。血清是有丝**原的混合物，通过G蛋白偶联受体(GPCRs)或受体酪氨酸激酶(RTKs)发挥作用。PLD活性随着两种受体类型的**而**。脂类如DAG(二酰甘油)和PA产生于膜结构域中，在那里不同的脂质代谢途径之间**着密切的联系，从而产生适当的时空反应。PLD和DGK可以并行运行，但它们也可以在单个途径中作为DAG和PAG生成酶。在哺乳动物细胞中，内膜(如高尔基体)产生的PA主要是通过磷脂酰胆碱(PC)的PLD作用产生的。这种PA既可以作为信使，促进囊泡**，也可以作为磷酸酶的底物，将PA转化为DAG。因为PC是哺乳动物膜中最丰富的脂质，这个通路是DAG的强大供应者，然后可以用作DGK底物(参考文献4&5)。因此，已经提出了几种机制来解释mTOR是如何受到生长因子和细胞能量水平的调节的。然而，关于mTOR是如何受压力条件调节的，我们知之甚少。两种应激诱导蛋白RTP801/Redd1和RTP801L/Redd2通过mTOR有效地抑制**转导。RTP801和RTP801L作用于AKT下游和TSC2上游，以抑制mTOR功能。另一种mTOR抑制剂是雷帕霉素。当与其细胞受体FKBP12(FK506结合蛋白-12)络合时，雷帕霉素直接与TOR结合以抑制下游**(参考文献1、6和7)。

mTOR的激活会导致几个下游靶点的磷酸化。蛋白质mTOR要激活其**级联，必须形成三元复**mTORC1(mTOR复**-1)和mTORC2(mTOR复**-2)。雷帕霉素**的mTORC1控制着几条共同决定细胞**(大小)的通路。雷帕霉素不**的mTORC2控制肌动蛋白细胞骨架，从而决定细胞的形状。mTORC1(和可能的mTORC2)是多聚体，尽管会绘制为单体。mTORC1是由mTOR、RAPTOR(mTOR调节相关蛋白)和G-BetaL(G-蛋白β亚基样蛋白)组成的三元复合物。另一方面，mTORC2复合物由mTOR、G-BetaL和Rictor组成。mTOR下游研究最清楚的效应器是两条**通路，它们平行作用，控制mRNA的翻译。激活的mTOR介导eIF4EBP1(真核翻译起始因子-4E结合蛋白-1)和核糖体蛋白p70S6K或S6K1(S6激酶)的磷酸化。4EBP1(又称PHAS1)是一种能抑制eIF4F(真核细胞起始因子-4)复合物活性的小分子蛋白。在非磷酸化状态下，4EBP1/PHAS1与eIF4F复合物的mRNA帽结合亚基eIF4E(真核翻译起始因子-4E)紧密结合，从而抑制eIF4E启动蛋白质合成的活性。mTOR使4EBP1磷酸化，**其与eIF4E的亲和力，使两种蛋白解离。然后eIF4E能够与eIF4F的其他成分结合，这些成分包括大支架蛋白eIF4G(真核翻译起始因子-4-γ)、依赖三磷酸腺苷的RNA解旋酶eIF4A(真核翻译起始因子-4A)和eIF4B(真核翻译起始因子-4B)，形成活性复合物。这种复**促进了帽子依赖蛋白的翻译。净效应是具有5’-非翻译区的mRNAs子集的翻译**，这些非翻译区通常编码与细胞周期中的增殖反应和从G1期到S期的转换相关的蛋白质。这些mRNA包括编码c-Myc、CCND1(Cyclin-D1)和鸟氨酸脱羧酶的那些。Cyclin-D1与CDK4结合，形成Rb(视网膜母细胞瘤蛋白)磷酸化所需的复合物，促进细胞周期和DNA复制。剥夺生长因子或抑制mTOR导致4EBP1去磷酸化，并与eIF4E重新结合，随后帽特异性翻译**。mTOR还可能通过调节PP2A(蛋白磷酸酶-2A)的活性间接影响4EBP1的磷酸化状态。mTOR下游的第二个主要效应因子是S6K1丝氨酸/苏氨酸激酶。在接收到PI3K/Akt通路介导的增殖上游**后，mTOR磷酸化并激活S6K1。反过来，S6K1磷酸化并激活40S核糖体S6蛋白，促进40S核糖体亚基募集到激活的翻译多聚体中。特别地，具有5’-top(5’-T末端寡嘧啶)序列的mRNAs的翻译被增强。这些具有5’-TOP的mRNAs主要编码核糖体蛋白、延伸因子和IGF-II(**-II)。S6K1的去磷酸化**了蛋白质翻译系统各组成部分的合成，导致蛋白质合成的显著**。mTORC1还通过磷酸化HIF1Alpha(缺氧诱导因子-1-Alpha亚单位)来调节VEGF(血管内皮生长因子)(参考文献8，9和10)。

除了对翻译的影响外，mTOR还通过调节RNA聚合酶I和III来调节蛋白质的合成，这两个聚合酶负责核糖体和转运RNA的转录。在适当的生长**如IGF1的存在下，mTOR与PI3K和MAPK通路一起调控Pol I介导的核糖体RNA的转录。也有证据表明，mTOR可能通过影响调控Rb上游CDK的Cyclin-D1和p27的稳定性和表**调节Rb的磷酸化状态，从而对聚合酶产生作用。mTORC2可能通过一个小的Rho型GTPase和PKC向肌动蛋白细胞骨架发出**。此外，mTORC2以生长因子依赖的**控制激活的、GTP结合的rac1的形成。mTORC2还控制PKC-α(protein Kinase-C-Alpha，PKC-Alpha)的磷酸化和活化。mTOR作为增殖**转导的中枢调控因子，是**的**靶点。通过对许多**转导途径的广泛阐明，mTOR激酶参与了整合外部**和内部**的关键事件，协调细胞的生长和增殖。mTOR接收指示转录和翻译机制是否应该上调的**，然后有效地将这些**传送到适当的途径。在许多癌症类型中，通过mTOR传递**的**通路的多个组成部分是失调的。**mTOR抑制剂是治疗以mTOR**通路失调为特征的恶性肿瘤的合理治疗策略(参考文献9&11)。

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本文由科研小助手（ID：SciRes）原创